mon avis sur le tamiflu depuis aout sur le blog du pr flahaut

reverend FR 28 août 2009 à 0:37

premières réflexions au sujet des reco des grands experts de l’OMS
les doses chez l’enfant vont de 3 à 6 mg kg alors que l’adulte moyen prend autour de 2mg /kg et encore moins pour les plus gros (facteur de risque curieux et nouveau reconnu uniquement aux USA qui s’explique ici !) et pour la femme enceinte plus grosse de 7 kg en moyenne , plus au dernier trimestre qu’au premier (sévérité prédominant au dernier trimestre) il y a là une explication toute simple du sur-décès nonobstant d’autres facteurs de risque probables spécifiques de la grossesse tenant à une immunocompétence naturellement diminuée pour tolérer son fœtus qui expliquerait aussi sa sensibilité à certains germes (pour elle ou son fœtus) , ou encore la perméabilité membrannaire accrue propice aux échanges nutritifs et qui explique déjà le diabète gestationnel . En revanche le fœtus de ces femmes à risque n’est jamais atteint et souvent sauvé s’il est d’un âge viable car lui ne respire pas !
On est parfois étonné de constater la pauvreté d’hypothèses avancées des équipes de chercheurs épidémiologistes publiant des résultats . Sans doute comptent ils sur des cliniciens avisés pour les apporter c’est d’ailleurs le but de la publication des données et c’est aussi pour cela qu’internet a été inventé : je dis ça à ceux qui trouvent emmerdant de lire les errances de chercheurs en herbe ou qui se plaignent du manque de fiabilité des données gratuites sur le net . Qu’ils achètent des encyclopédies ou des livres aboutis s’ils veulent ne faire que lire du vrai (ou supposé tel ) qu’ils lisent même ce que nous pouvons écrire dans le marbre ! Mais ici comme le rappelle le pr Flahaut , nous faisons de la recherche qui n’avance qu’en se trompant perpétuellement d’hypothèse mais qui finit par affiner et lorsque le consensus se fait c’est longtemps après que des chercheurs ont prêché dans le désert ou que des fous comme Einstein ont pu remettre en question des dogmes millénaires depuis longtemps appréciés des appreneurs et jamais critiqués par personne de ces amateurs de vérité fiable !
Attention à ne jamais confondre ceux qui écrivent l’histoire et ceux qui ont besoin de lunettes pour la lire
Autre réflexion sur les reco des experts
Ils disent que leur principe est d’utiliser plusieurs antiviraux dans les zones où circulent des mutants résistants mais ils oublient de le faire dans leurs reco finales pour le H1N1 , alors qu’ils ont sous les yeux un truc qui devrait leur sauter aux yeux depuis le début c’est que la neuraminidase N1 n’est pas comme la N2 ! N2 est résistante à l’amantadine et N1 était souvent sensible à l’amantadine .
Or le nouveau H1N1 est sensible à l’oseltamivir et aussi à l’amantadine ! est ce un N1bis ? ou N10 qui n’attend qu’un chercheur savant pour le dire sans que les autres ne rient !
Ce qui est inquiétant c’est que le H1N1 saisonnier est devenu résistant de 15 % à 96 % des souches en un an , preuve de plus, s’il en fallait encore ,de la capacité hautement mutagène du virus
Ce qui est très logique et très prometteur mais ils ne le soulignent pas c’est que la résistance nouvelle n’a été nullement influencé par une pression de prescription . La mutation (on s’en doutait ) est aléatoire (d’ailleurs il faudrait être fou pour imaginer un quelconque finalité dans les mutation de ce virus ou alors les tenants du complot mondial auraient raison ce qui est un oxymoron ! Même s’il y a toujours une base de vrai dans leurs élucubrations la suite qui reste une hypothèse est présentée comme une divine vérité !
Autre élément très très encourageant à faire un double traitement curatif et prophylactique (donc curatif précoce et le plus souvent pour rien ) c’est que 40 % de ceux qui font un syndrome respiratoire sévère n’ont aucun facteur de risque ! donc la prophylaxie des seuls sujets à risque ne traitera que 60 % de ceux qui en auraient besoin , or ce traitement qui est efficace on le rappelle entre 60 % et 96 % (selon les modalités les poids , les études ) ne sauvera que 45 % des décès évitables par les antiviraux ! Alors qu’en traitant aussi tous les contacts des cas cliniques on approcherait les 100 % au prix d’aucune sélection puisque si on les traite pour rien ils n’auront fait pression sur rien , et si on les traite pour la primo invasion du temps de latence on aura tué dans l’œuf ce qu’ils auraient pu excréter en veux tu en voilà autour d’eux .
Ce que je voudrai bien faire comprendre c’est que nous n’avons pas affaire comme dans le cas du pneumocoque à un pathogène qui est présent en masse chez des porteurs sains en flore commensale de leur rhinopharynx , par conséquent traiter un individu pour rien c’est sans conséquence sur la « flore « et sur les risques de transmission de la capacité de résistance
La néo résistance du H1N1 saisonnier montre que c’est un virus nouveau (déjà ) qui a pris la place de l’autre surtout dans les pays les plus développés qui a une antigenicité suffisamment nouvelle pour expliquer la surmortalité française de cet hiver …
L’élément très encourageant pour traiter systématiquement par deux antiviraux en curatif comme en prophylactique est que lorsque le virus est résistant à l’oseltamivir , il est sensible à l’amantadine ! Enfin pour une raison qu’il faut élucider , on ne connait pas de résistant au zanamivir (sans doute est il peu utilisé )
Je voudrai préciser que le groupe d’expert évalue en curatif à charge l’efficacité de l’oseltamivir basé sur la somme de trois meta-analyses regroupant 140 000 patients sur le critère agrégé de complications des plus hétéroclites (pneumonie ou otite ou hospitalisation) avec un odds ratio en intention de traiter (c’est-à-dire gardant les résultats des cas qui n’ont pas fini le traitement comme ayant été traités ! ) qui n’est donc pas avantageux pour le traitement et qui pourtant obtient un odds ratio de 0,73 avec un intervalle de confiance entre 0,63 et 0,83 ce qui est bon mais modeste au regard de la comparaison des risques relatifs des études sérieuses double aveugle placebo sur la survenue d’une grippe avec ou sans traitement qui est de 75 % de réduction de risque (60 à 96 %).
Ca correspond au jour de moins d’évolution que n’avaient pas jugé convaincant la revue Prescrire en terme de jour d’arrêt de travail c’est assez court effectivement mais en terme de complication c’est inconnu et c’est forcément efficace celui qui risque de mourir a certainement un bénéfice à ce que sa muqueuse revienne un jour plus tôt à la normale ! De plus les études évaluent en conditions normales des sujets vus à des stades très variables une partie bien après les 48 premières heures , et une autre pas avant le début car pendant deux jours on est plutôt au lit et on a du mal à trouver un médecin qui se déplace donc on consulte le deuxième ou troisième jour ce qui réduit de facto l’efficacité globale . Quid de la réduction de jour d’évolution dans un sous groupe traité dès le premier jour par des équipes mobiles ou par un traitement immédiat déjà présent dans la pharmacie familiale ?
Et il est connu que l’odds ratio sous estime volontairement ou exagère l’effet en terme de risque relatif et absolu or ici ce calcul est fait dans des conditions précédentes non pandémiques avec un risque relatif de base non traité évidemment faible par conséquent le nombre nécessaire de cas à traiter est grand autour de 27 traitements pour éviter une grippe et donc infiniment plus pour éviter une hospitalisation or c’est cela ce que calcule l’odds ratio . Il est évident que cet odds ratio serait meilleur si l’on appliquait le traitement oseltamivir à une population à grand risque d’hospitalisation (100 fois plus que d’habitude selon l’evaluation du Pr Flahaut et 10 selon la mienne ) par conséquent cela explique les meilleurs résultats Français dont le système prévu initialement traitait et hospitalisait le moindre cas possible et traitait et isolait tous les sujets contacts de cas probables et pas seulement en attendant (plus de 48 h que les cas soient prouvés ) ceci est la vraie différence c’est que le temps d’attendre la preuve que c’était bien un H1N1 on ne traitait pas au royaume uni et d’ailleurs dans bien d’autres pays . mais les autres pays ont été protégés plus par la faiblesse de l’inoculum initial car ils sont moins touristiques en juin et juillet que la France et le Royaume uni ou l’Espagne .
Reste le cas de l’Italie qui est étonnant peut être ya –t-il fait plus chaud ou qu’ils ont eu une attitude dont l’avantage m’échappe actuellement (reprendre l’analyse faite par l’OMS en fonction des pays )
Pour en finir avec cet odds ratio je dirai que le moindre cas évités vaut tous les calculs idiots , mesure-ton les risques avant d’aller repêcher des cadavres en mer d’un accident d’avion ? les sommes dépensées pour ne sauver personne sont ici largement dédaignées …et c’est très bien alors continuons aussi pour la grippe . un seul cas de plus sauvé par une stratégie vaut de l’avoir appliquée .
Les recommandations (les plus faibles ) indiquant de ne pas traiter les gens atteints qui ne sont pas à risque affirment qu’il faut éviter le déclenchement de résistance sont logiques si on manque de médicament mais pas si on en a de trop (qu’attend on pour en produire en lieu et place d’autres drogues non seulement inutiles mais nuisibles actuellement produites je donne des noms en mail privé ;-)?
Notez que toutes les recommandations de l’OMS en l’absence d’études double aveugle contre placebo en intention de traiter démontrant une efficacité en terme de mortalité progression de gravité et hospitalisation n’ont qu’un faible niveau de preuve (et pour cause ) mais les recommandations fortes indiquent que peu de monde les conteste parmi les happy few des experts choisis par l’OMS alors que l’on imagine les faibles dont je parle ici contestées par certains mais restant minoritaires ou pas assez convaincants et l’une d’elle est pourtant intéressante
Elle affirme qu’il faut traiter par deux antiviraux l’un antineuraminidase (oseltamivir en priorité) et l’autre antiM2 (indifféremment amantadine ou rimantadine ) parce qu’ils sont jugés synergiques
Notez que c’est la logique mais personne ne l’a étudié vraiment sauf un petit essai qui pourtant démontre que … mais trop petit essai (évidemment peu de moyen , faible effectif donc peu de significativité dès le départ on n’aurait pas fait l’étude oui mais : elle est logique !
On ne va pas tester en double aveugle contre placebo si se laver les mains en se rinçant à l’eau claire est meilleur qu’avec de la boue stagnante eh bien en EBM si ! Et c’est pour cela qu’on avance à si petits pas ! seul celui qui a une grosse étude démontrant un petit quelque chose est crédible ! si un petit sans le rond fait une petite étude très convaincante , on arguera de la faible puissance statistique ! Mathématiquement c’est vrai mais en pratique on piétine et on rechigne à voir l’évidence (pas le mot preuve en anglais , l’évidence en français : le truc qui est logique , intelligent , subtil : trois antiviraux agissant sur trois mécanismes différents sont meilleurs qu’un seul pour d’une part agir sur un virus pouvant être résistant à un seul d’entre eux si on utilisait celui-ci ! (de la logique pure !) et évite de sélectionner un virus résistant sachant que si il mute pour être résistant à l’un, il y a peu de chance qu’il mute en même temps pour la résistance à l’autre ! logique pure !
Mais imaginez que l’association des deux ou des trois ou quatre soit toxique … évidemment qu’il faut tester la tolérance mais l’efficacité une petite étude suffit ou n’a même pas besoin d’être faite . la grande preuve sera l’épreuve des faits en phase 4 !!! On y est en phase 4 justement !
Alors tant qu’un gouvernant ne te dis pas dans le Vidal qu’il est interdit d’associer , fais le ! En matière de virus mutant n’attend pas qu’un expert sur le retour te le dise avec une faible recommandation et un faible niveau de preuve …
Sur la reco 9 qui est également faible et qui dit de ne pas traiter précocement même si tu en a les moyens les 40 % qui seront hospitalisés sans facteurs de risque alors que ton système de soin de réanimation est saturé et que rien ne prouve qu’il y puisse quelque chose pour éviter le décès d’ailleurs sauf la foi en la valeur d’un oxygène passant à travers une membrane inactive (je ferai moi du caisson hyperbare mais c’est une thérapeutique héroïque risquée)
On te dis mais faiblement (ya heureusement des experts pas d’accord , la preuve que ce n’est pas une connerie est scientifiquement faible puisque basée sur l’absence d’étude plus que sur la négativité d’une étude bien conduite concluant à l’égalité des attitudes : ils te disent de ne pas traiter donc ils te disent à fortiori de ne pas faire de prophylaxie des contacts , ils sont anglais , ou anglophones , ils ont raté leur coup dans leur propre pays mais ils insistent et certains prof francais diront qu’il faut faire ce qu’ils disent alors qu’on a sous les yeux la preuve actuelle que ce que nous avons fait est moins mortel moins diffusant mais ils sont prof ,parce qu’ils ont su se mouler au consensus sans faire de vague .
Ce qui va nous sauver c’est qu’un prof plus lié au labos qu’un autre parviendra à faire une étude avec l’appui de ces labo qui ont intérêt à vendre leur truc et démontrera la synergie . Ca prendrait 10 ans si on ne s’y met pas tous tout de suite . En intention de traiter et en simple aveugle car on n’a pas le temps et on aura LA vraie étude qui montrera que là où on a eu cette attitude on a eu moins de décès ! cette étude on l’a , on la fait à la réunion et à Maurice en partie !
S Context: Treatment of patients with confirmed or strongly suspected but uncomplicated
illness due to seasonal or pandemic influenza virus infection, where antiviral
sensitivity is known, and antiviral medications for influenza are available.
Rec 09:
Patients not in ʹat riskʹ groups (defined below Table 1) who have uncomplicated illness
due to confirmed or strongly suspected influenza virus infection need not be treated with
antivirals. (Weak recommendation, low quality evidence)

Et maintenant le clou :
Les experts rapportent qu’ils ont trouvé 6 études incontestables de chimio prophylaxie qui en confirme une autre que j’ai vu dans les archives de la fda en ligne que disent il page 26 du document complet des recommandations :
Page 26
WHO Rapid Advice Guidelines on Pharmacological
Management of Influenza Virus
The review found that in adults there were statistically significantly fewer cases of
laboratory‐confirmed symptomatic infection in patients receiving oseltamivir compared to
placebo, with RR=0.27 (95% CI: 0.09, 0.83). There were also statistically significantly fewer
cases of infection in elderly individuals(RR=0.08; 95% CI: 0.01, 0.63) and in mixed households
including adults and children post‐exposure prophylaxis resulted in RR=0.19 (95% CI: 0.08,
0.45). Adverse events occurred in a similar proportion of oseltamivir and placebo‐treated
patients, generally less than 10%.

The Tappenden review
12 12
and the available trials of chemoprophylaxis did not report
mortality as an outcome. Observational studies considering other outcomes such as
complications have focused on oseltamivir treatment and have not assessed
chemoprophylaxis

Même pour celui qui ne connait pas l’anglais on peut lire une réduction du nombre de cas de 73 % chez l’adulte , de 92 % chez la personne âgée et de 81 % chez l’enfant ces trois nombres sont concordants c’est entre trois quart et 90 % des cas qui sont evités . Il n’y a aucune raison que cela ne soit pas le cas pour un virus dont je rappelle qu’il est sur le papier sensible à 99,9999% à l’oseltamivir , à 100 % au zanamivir et à 100 % à l’amantadine !
Cela fait donc en cas de traitement précoce (prophylactique c’est plus que precoce puisque c’est juste après la contamination si celle ci a lieu !
Alors évidemment ces messieurs s’étonnent de l’absence de données sur l’évitement des complications mais sachant qu’on a une complication toutes les 1000 grippes , pour avoir une étude fiable sur le sujet il faudrait donner le traitement à 1 million de personnes ayant 10 % de chance d’attraper la grippe donc si possible non vaccinées sinon ce serait 10 millions de vaccinés , un placebo à l’autre million non vaccinés et observer 100 000 cas de grippe dans le groupe placebo et 10 000 dans le groupe traité . Sur ces grippes 10 se compliqueront dans le groupe traité et 100 dans le groupe non traité ainsi nous aurions un chiffre de RR à 0,10 susceptible de convaincre les experts dans leurs bureaux et nous aurions réalisé ni plus ni moins que la plus grande étude double aveugle placebo de l’histoire ! Mia s ces experts s’étonnent qu’il n’y en ait pas encore ! le coût , à raison de 1000 euros le cas, se monterait à 2 milliards d’euro , je veux bien, mais le budget de l’OMS n’y suffirait pas !
En revanche il y a une étude ,un peu biaisée mais pas chère, à faire tout de suite basée sur une peu de matière grise et en simple aveugle avec suffisamment de témoins pour ne pas être suspects de cacher des données comme les labo le font parfois et c’est humain ,si l’étude démarre mal , ils l’arrêtent et passent à autre chose sans être assez masochistes pour en parler à tout le monde et comme les médecins participant sont liés au secret c’est long pour en avoir un écho …
Voici l’étude faite, au vu et au su de tous, si vous en êtes nombreux d’accord et convainquez des politiques et de grands scientifiques :
On traite deux pays similaires en taille de 10 à 100 millions d’habitant similaires en prévalence des souches au départ , similaires aussi en répartition des villes et en taille des villes , en destination touristiques (flux aérien) similaire donc en terme de propagation prévisible sur l’ordinateur du pr Flahaut , et dans l’un on applique la prophylaxie systématique aux cas contact étroits (moins de 6 pieds ) pendant 1 à 3 jours (si 3 est meilleur que 1 on change en route ) avec deux antiviraux si possible de deux mode d’action différents l’un anti-neuraminidase : l’oseltamivir et l’autre antiproteine M2 : l’amantadine (sauf en cas de grossesse ce sera zanamivir ) . L’autre pays on le laisse suivre les recommandations de l’OMS . Un autre pays pauvre peut aussi appliquer la quarantaine de 3 jours à tous les cas contact qui ne coute que le salaire des gens s’ils ne peuvent télé-travailler
On comptera le résultat en mars 2010, et les familles des cas graves sauvés pourront nous remercier chaleureusement et une statue au Pr flahaut édifiée pour avoir écouté et développé les idées d’un petit épidémiologiste en herbe .
Seulement attention si on a eu moins de cas cet hiver on en aura plus l’hiver d’après , il faudra donc recommencer assez longtemps disons 6 ans .(préconisation faible reposant sur aucun ordinateur …) mais sur la logique d’un calcul simple basé sur la séroprévalence évaluée par une méthode statistique classique .On sait que personne ne le fait puisque le nombre de souches testées avancées par le groupe de l’OMS montre des chiffres non significatifs dénotant l’absence d’étude épidémiologique de routine sérieuse .
Ce que l’on va gagner grâce à cette pandémie c’est des recommandations valables pour chaque année qui éviteront plus de décès qu’autrefois chez nos chères tètes grises .